Terminologia

Per Malattia di Alzheimer si intende una demenza conseguente a una malattia degenerativa del cervello senza causa identificabile e caratterizzata da alterazioni neuropatologiche cerebrali peculiari, le placche senili e la degenerazione neurofibrillare.

In passato sono stati usati vari termini per indicare le sindromi demenziali:

  • Sindrome organica cerebrale: con questo termine generico si racchiudeva qualsiasi disturbo di natura psichica con causa organica e comprendeva quindi la demenza di natura degenerativa, la demenza di natura vascolare e le atre demenze organiche meno frequenti.
  • Arteriosclerosi, termine abusato per indicare qualsiasi demenza. Questo termine è improprio sia per definire la Malattia di Alzheimer sia per definire le stessa demenza su base vascolare.
  • Psicosi senile, è stato usato come sinonimo di demenza senile, cioè la malattia di Alzheimer ad esordio dopo i 65 anni.

Termini più recenti con cui la Malattia di Alzheimer viene definita sono:

  • Demenza Tipo Alzheimer (DAT): quando la MA insorge prime dei 65 anni, e
  • Demenza Senile Tipo Alzheimer (SDAT), quando la demenza insorge dopo i 65 anni.

Malattia di Alzheimer è il termine da utilizzare, secondo l’opinione della maggior parte dei neurologi e degli psichiatri, senza distinzione per l’età di inizio dei sintomi.

Clinica

E’ possibile ascrivere tutti i sintomi della MA ad uno dei seguenti ambiti: cognitivofunzionale e comportamentale.

Sintomi cognitivi

La memoria, nei pazienti MA, è la funzione cognitiva per prima e principale compromessa; l’amnesia rappresenta, infatti, la condizione necessaria per la diagnosi. La caratterizzazione, quantitativa e qualitativa, di un’iniziale perdita di memoria è essenziale ai fini della diagnosi differenziale con l’invecchiamento fisiologico, con la pseudodemenza depressiva e con l’ansietà. Il paziente MA presenta nella vita di ogni giorno deficit di memoria rilevanti e precoci tali da costituire spesso il solo  sintomo evidente. La memoria è estesamente compromessa nelle sue varie componenti. L’amnesia alzheimeriana, smemoratezza maligna, con l’avanzare della malattia progredisce, così vengono perduti via anche i significati delle parole, delle forme e le conoscenze enciclopediche. Infine meritano di essere segnalati il deficit della memoria autobiografica e la trasposizione diacronica di un vissuto passato nel presente.

Il linguaggio è tra le funzioni cognitive più precocemente e gravemente compromesse: il 10% circa esordisce esclusivamente con disturbi del linguaggio, nel rimanente 89% il disturbo del linguaggio oltre che essere associato al deficit di memoria, è presente in combinazione con altri deficit cognitivi. La successiva ed inarrestabile disgregazione porta infine il malato al mutacismo demenziale.

Delle prassie risultano più frequentemente compromesse quella dell’abbigliamento e dell’abilità costruttiva; quest’ultima è spesso un segno precoce della malattia.

I difetti agnosici  più comuni sono il mancato riconoscimento fisionomico e quello degli oggetti comuni.

L’intelligenza è compromessa così da risultare nella ridotta efficienza della gestione del quotidiano.

Sintomi funzionali

La loro presenza assieme all’amnesia è un requisito fondamentale per la diagnosi di demenza. Quando il deficit cognitivo è moderato la compromissione delle abilità funzionali comincia ad evidenziarsi nei compiti occupazionali più complessi, lavoro, hobbies, attività sociali. Quando il deficit cognitivo diventa moderatamente grave risultano compromesse anche le attività di base del vivere quotidiano, vestire, utilizzare i servizi igienici. In questa fase compaiono anche l’incontinenza urinaria e fecale. Infine vengono progressivamente perdute anche la capacità di star seduto, sorridere e  sostenere la testa.

Sintomi comportamentali

E’ possibile distinguerli in disturbi dell’umore: nevrosi ansiosa, reattiva e depressione a genesi endogena, e in disturbi del comportamento (neuropsichiatrici).

Le manifestazioni comportamentali, psicotiche, esordiscono nella fase florida della MA. Non colpiscono tutti i malati MA, raggiungono il picco prima dello stadio finale della malattia e rispondono almeno in parte alla terapia. Esse sono il prodotto della interazione tra i disturbi neurochimici, il declino cognitivo e l’ambiente.

Segni neurologici

Contrariamente alla maggior parte delle altre demenze la MA, all’inizio, non si accompagna a segni neurologici. Nel corso della malattia compaiono segni extrapiramidali: aumento del tono muscolare e discinesie buccofacciali.

Le turbe della marcia con cadute sono frequenti, correlano con la gravità della demenza.

Le mioclonie e le crisi epilettiche, focali o generalizzate, sono frequenti nelle fasi avanzate della malattia.

Fattori che influenzano negativamente la prognosi e la sopravvivenza

Si ritiene che alcuni fattori peggiorino la prognosi: l’esordio precoce (sotto i 55 anni), l’associazione con sintomi extrapiramidali, sintomi psicotici e i disturbi del linguaggio.

La durata della malattia è di 7 – 10 anni, di cui 2,5 anni  la fase lieve, 4 anni la fase moderata e 2 anni la fase grave.

La progressione della malattia è quanto mai varia, ogni paziente sviluppa una propria storia. E’ oggettivamente impossibile delineare un algoritmo dell’evoluzione clinico – comportamentale della malattia. Un criterio generale indicativo è che la malattia ha una maggior tendenza a peggiorare all’inizio e alla fine del suo decorso.

A cinque anni sopravvivono la metà dei pazienti e a dieci anni la metà di questi ultimi.

Lesioni patologiche principali

Le placche senili e i grovigli neurofibrillari sono le lesioni patologiche principali della MA.

Le placche senili sono costituite da neuriti da: cellule, globuline, fattori del complemento, componente P, e soprattutto b amiloide (Ab) e apolipoproteina E (ApoE).

I grovigli neurofibrillari (NFT), sono fasci di filamenti anormali presenti all’interno dei neuroni.

Neurochimica (sistema neurotrasmettitoriale).

A causa del danno biologico (perdita neuronale, presenza di NFT a carico di neuroni colinergici, noradrenergici e serotoninergici) il sistema neurotrasmettitoriale cerebrale è diffusamente compromesso, vi è, infatti, la carenza principalmente di  acetilcolina, ma anche di noradrenalina e serotonina, anche i neuroni che utilizzano i neurotrasmettitori eccitatori (glutammato ed aspartato), diffusamente distribuiti nella corteccia, vengono danneggiati dalla MA e l’iperattività dei neurotrasmettitori eccitatori che ne consegue può ulteriormente aggravare la patologia con vari meccanismi, es. l’ischemia.

Tra i neuropeptidi sono ridotti la somatostatina, il neuropeptide g, il corticotropin releasing factor (CRF) e la vasopressina.

Neuroepidemiologia

La prevalenza e l’incidenza della MA crescono esponenzialmente con l’età. La maggior longevità di fatto è la prima responsabile dell’aumento della prevalenza della malattia. Il tasso di prevalenza (TP) delle demenze nella popolazione di oltre 65 anni, in Europa ed USA, è calcolato intorno all’8% e al 5% per le forme severe.

Studi recenti documentano come la MA sia fortemente legata  all’età: il TP passa dal 3% per la fascia di età compresa tra i 65-74 anni, al 18,7% dai 75-84 anni al 47,2% per gli ultra ottantacinquenni.

In uno studio, denominato “Progetto Argento” , condotto sugli ultraottuagenari di tre comuni della provincia di Verona, 834 persone,  la prevalenza delle demenze riscontrata è stata del 19% di cui il 67,5% risultarono affetti da Malattia di Alzheimer probabile.

Entro il 2020 il segmento di popolazione di ultra sessantacinquenni aumenterà di 2,5 volte e quello degli ultra ottantenni ancor più. Questi dati evidenziano con forza la gravità del problema MA per la Sanità Pubblica nei paesi industrializzati.

Oltre all’età sono considerati fattori di rischio  per la MA: il sesso femminile e la scarsa scolarità. Anche  fattori ambientali possono avere un certo ruolo quali fattori di rischio. Il trauma cranico e l’esposizione ad agenti tossici non hanno trovato ancora conferme in una loro positiva associazione con la MA.

farmaci antinfiammatori, la nicotina e gli estrogeni sono considerati, invece,  possibili fattori protettivi per la MA.

Genetica

La valutazione della modalità di trasmissione genetica e la variabilità dell’età d’esordio e dei segni clinici collaterali hanno fatto ritenere che la MA sia geneticamente eterogenea, con una modalità d’esordio bimodale (esordio precoce ed esordio tardivo) con un cut-off di 58 anni.

Le famiglie con esordio precoce hanno una chiara modalità di trasmissione autosomica dominante; mentre quelle ad esordio tardivo hanno un pattern più complesso: in alcuni casi autosomico dominante, in altri l’eziologia associa possibili fattori genetici a cause ambientali.

MA ad esordio precoce

Alcune forme di demenza, relativamente poco frequenti, ad esordio precoce presentano una trasmissione ereditaria di tipo autosomica dominante.

A tutt’oggi sono state descritte tre mutazioni, rispettivamente nei cromosomi 21, 14 e 1, che vengono considerate deterministiche per molte delle forme familiari di  MA ad esordio precoce.

Il gene Proteina Precursore della Amiloide (APP), sul cromosoma 21, fu il primo ad essere identificato, ed il gene mutato è stato dimostrato essere la causa della malattia per non più di 20 famiglie nel mondo.

Il gene Presenilina – 1, sul cromosoma 14, il gene mutato è responsabile di molti casi, forse la maggior parte, di MA familiari ad esordio precoce.

Il gene Presenilina – 2, sul cromosoma 1, la mutazione del gene è una causa estremamente rara di MA ad esordio precoce.

I tre geni vengono espressi nei neuroni e tutti codificano proteine inserite nella membrana cellulare.

La presenza di una di queste mutazioni dà alla malattia un carattere di trasmissione autosomica dominante, insorgenza precoce e i figli hanno un rischio di sviluppare la malattia del 50%.

MA ad esordio tardivo

Per la MA ad insorgenza tardiva l’apporto del contributo della genetica al rischio personale di essere affetti da MA non è completamente chiara. Tuttavia, i fattori genetici sono i più ampi fattori di rischio e i soli fattori di rischio, oltre che l’età, che sono consistentemente identificati in tutti gli studi epidemiologici.

E’ stato stimato che il gene apolipoproteina E (APOE) contribuisce per circa la metà della variabilità genetica. Esso è localizzato nel cromosoma 19 e presenta tre varianti (polimorfismi): e2, e 3 ed e 4 e sintetizza l’apolipoproteina E (ApoE).

Di queste la e 3 è la più frequente ed è stato mostrato che, relativamente a e 3, l’allele e 4 aumenta il rischio e l’allele e 2  lo diminuisce.

La presenza dell’allele e 4 nella condizione di omozigosi, aumenterebbe significativamente il rischio di contrarre la malattia, specialmente attraverso un’azione di anticipazione dell’esordio.

Il valore predittivo positivo del genotipo APOE per i soggetti cognitivamente indenni è poco significativo.

Lo studio del polimorfismo genetico dell’APOE può essere utile nella diagnosi differenziale tra la MA e le altre forme di demenza degenerativa primaria e nell’individuare nei clinical trial  i responder dai non responder.

Malattia di Alzheimer e comorbilità

I pazienti MA sono prevalentemente anziani. Questi si differenziano da quelli più giovani per la presenza di patologie associate che rendono più complessa la terapia e la gestione. Alcune difficoltà sono intrinseche alla patologia stessa, esempio il paziente può non essere in grado di riferire i sintomi a causa del deficit mnesico, oppure un infarto del miocardio può non avere il classico dolore toracico.

Le cause che possono peggiorare le condizioni cliniche del paziente sono molteplici: stato confusionalecadutefrattureincontinenza urinaria, incontinenza fecale, malnutrizioneimmobilizzazione.

Impatto sulle famiglie

Oltre l’80% dei malati di Alzheimer sono assistiti a casa.

Nell’evoluzione della malattia due – terzi dei malati MA presentano gravi o gravissimi problemi neurocomportamentali (per esempio agitazione psicomotoria, deliri, allucinazioni, depressione) che costituiscono una causa principale di distress per i familiari e di rischio di ricovero.

Una ricerca del Censis nel corso del 1999 ha confermato ampiamente il carattere “familiare” della malattia nel senso che la famiglia è stata il soggetto centrale, spesso unico, della cura, assistenza, sostegno psicologico e tutela del congiunto malato. Spesso il coinvolgimento della famiglia nell’assistenza del malato demente è frutto di una scelta delle famiglie ma è anche vero che l’insufficienza delle risposte istituzionali aumenta il peso e le richieste che la malattia esercita su di essa ed accentua il processo di isolamento di una famiglia, spesso abbandonata a se stessa.

I caregiver sono in prevalenza donne (73,8%) con famiglia e figli, nel 49,6% dei casi sono figlie/i e nel 34.1% partner / coniuge. I caregiver sono poi in prevalenza in età attiva e il 25% del campione è in condizione lavorativa. Tra i caregiver il 66.7% ha dovuto lasciare il lavoro e il 10.3% ha dovuto chiedere il part – time.

I primi studi sull’assistenza familiare hanno prestato poca attenzione al decorso clinico della demenza e al suo impatto longitudinale sul care giver. Un’idea assai diffusa era che lo stress del caregiving sarebbe aumentato linearmente con il peggioramento della demenza. Alcuni studi hanno rilevato che il carico assistenziale può modificarsi, ma non necessariamente aumentare con la progressione della demenza: è stata anche dimostrata un’associazione inversa, per cui alla maggiore durata del caregiving corrispondeva un minore livello di carico percepito.

La percezione di quanto i care giver giudichino il loro compito stressante ed oneroso dipende da alcune caratteristiche quali: il sesso, la disponibilità di sistemi di supporto, la relazione col paziente, come il care giver percepisce i sintomi del paziente, il suo atteggiamento e il comportamento verso il paziente.

Una recente revisione della letteratura ha evidenziato che nella maggior parte degli studi si osservano livelli elevati di sintomatologia ansiosa e depressiva dei care giver; nel 30 – 50% di essi viene riscontrata una depressione clinicamente rilevante.

La presenza di depressione dei care giver coinvolti nell’assistenza di persone dementi è di circa tre volte superiore rispetto alla popolazione normale.

Lo stress che il care giver sperimenta nell’assistere una persona affetta da demenza aumenta il rischio di comportamenti poco salutari. Da dati del Censis (1999), emerge che la maggior parte dei care giver intervistati lamenta un sonno insufficiente, stanchezza ed effetti negativi sullo stato di salute generale.